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Canabinoides e o metabolismo da glicose

Canabinoides e o metabolismo da glicose através de receptores nucleares

Por: Dr. André Freitas Cavallini
Vários fitocanabinoides, incluindo o canabidiol (CBD), por exemplo, e os dois endocanabinoides primários – anandamida e 2-AG – demonstraram interagir com receptores ativados por proliferadores de peroxissoma, ou PPARs1, que são encontrados na superfície do núcleo da célula. Isto pode ajudar a explicar como o CBD, que tem pouca afinidade tanto com o CB1 como com o CB2, pode fazer tanto.
O que são os PPARs
Os PPARs são um grupo de receptores nucleares que desempenham papéis importantes na regulação do metabolismo, inflamação e expressão genética. Ativados por hormônios, endocanabinóides e outros derivados de ácidos graxos e vários compostos nutricionais,2 PPARs são expressos em diferentes partes do corpo:
  • PPAR- α (PPAR-alfa) é encontrado no fígado, rim, coração e músculo esquelético, bem como no tecido adiposo (gordura) e no trato intestinal;
  • PPAR- β (PPAR-delta) é expresso no tecido adiposo, músculo esquelético, coração e fígado; e
  • PPAR- y (PPAR-gama), que vem em duas formas, é expresso em quase todos os tecidos do corpo, incluindo o cólon, o sistema cardiovascular e as células imunológicas.
A primeira evidência de um endocanabinoide interagindo com PPARs surgiu em 2002, quando uma equipe de pesquisa no Tennessee mostrou que um metabólito do 2-AG ativava o PPAR- α.3 Desde então, foram feitas muitas outras descobertas e os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma são agora vistos como uma extensão do sistema endocanabinóide clássico (SEC), o endocanabidoidoma, que será pauta para o próximo artigo.

Psicose e Metabolismo da glicose

Um estudo de março de 2023 publicado na revista Frontiers in Psychiatry4 sugere que o CBD pode atuar através de um receptor PPAR para melhorar o metabolismo cerebral da glicose, cujas alterações estão associadas a uma série de distúrbios metabólicos e cognitivos.5
O artigo descreve o caso de um homem de 19 anos na Alemanha que se apresentou no Centro de Reconhecimento e Intervenção Precoce de Colônia com “um acentuado declínio cognitivo em [seis] meses, anedonia, ambivalência, retraimento social, pobreza de fala; e breve sintomas psicóticos intermitentes limitados, particularmente delírios e alucinações”.
Antes disso, o homem não tinha histórico psiquiátrico, nunca havia tomado medicamentos antipsicóticos, nem recebido tratamento psicológico. E, além de um tio com transtorno bipolar, não tinha histórico familiar de outras doenças psiquiátricas ou neurológicas.
Os médicos do homem – dois dos quatro autores do artigo – sabiam que, ao longo da última década, o CBD começou a ser reconhecido através de estudos em animais e humanos como um novo composto terapêutico para a psicose que atua através de efeitos indiretos no SEC.6,7 Eles queriam experimentar.
“Devido à sua excelente tolerabilidade e eficácia promissora […] e aos seus novos mecanismos de ação inovadores, decidimos oferecer um respectivo tratamento com canabidiol ao paciente”, escrevem.
A prescrição era de 600 mg de CBD puro por via oral por dia durante 30 dias. E funcionou! Os autores relatam uma melhora clínica substancial na atenção, processamento visual, velocidade visomotora, memória de trabalho e outros parâmetros a partir do sétimo dia, sem eventos adversos ou efeitos colaterais. Isso é bastante notável por si só – mas é a investigação dos potenciais mecanismos de ação que realmente contribui para a conversa.

Mecanismos de Ação

Utilizando exames cerebrais e colheitas de sangue, os investigadores observaram que esta redução nos sintomas clínicos foi acompanhada por um aumento da utilização cerebral de glicose – um processo metabólico crítico cuja deficiência está implicada na doença de Alzheimer, esquizofrenia, diabetes, obesidade e muito mais.5
Eles sugerem que o mecanismo subjacente que liga a ingestão de CBD, a utilização cerebral de glicose e a melhoria dos sintomas psiquiátricos pode não ser outro senão o PPAR-y, um dos três receptores PPAR conhecidos. O PPAR-y desempenha um papel essencial na regulação da homeostase da glicose e da neuroinflamação, e é ativado diretamente pelo CBD e pelo endocanabinoide anandamida (AEA). (Os primos de ácidos graxos moleculares da AEA, PEA e OEA, ativam o PPAR-α.)
A ligação proposta entre o CBD, o metabolismo cerebral da glicose, os sintomas psiquiátricos e o PPAR-y faz sentido, mesmo que ainda não tenha sido provada definitivamente. Pesquisas anteriores associaram a eficácia do CBD no tratamento da psicose à sua capacidade de aumentar o AEA,7 que se liga ao PPAR-y. Os PPARs em geral são reconhecidos como um alvo potencial para o tratamento de transtornos psiquiátricos.8 E um estudo de 2022 mostrou que o tratamento com CBD melhorou o metabolismo da glicose e a memória num modelo de rato com doença de Alzheimer.9
“A ativação direta ou indireta do PPAR-γ pelo canabidiol pode representar um dos vários mecanismos possíveis relevantes para os promissores efeitos antipsicóticos do canabidiol”, concluem os autores. Sim, são necessárias mais pesquisas – mas o que mais importa para o paciente é que isso ajude.

Canabidiol se torna nuclear

Um artigo de revisão na revista Phytomedicine10, também publicado em março de 2023, fornece uma visão mais ampla das implicações clínicas da afinidade do CBD pelo PPAR-y. Aparecendo sob o título “Canabidiol torna-se nuclear: o papel do PPAR-y”, o artigo resume a pesquisa existente sobre as muitas maneiras pelas quais as interações entre os dois influenciam a saúde humana.
Com base num exame de 78 artigos anteriores, os autores determinaram que os efeitos do CBD numa longa lista de condições (doença de Alzheimer e perda de memória, doença de Parkinson e perturbações do movimento, esclerose múltipla, ansiedade e depressão, doenças cardiovasculares, condições imunitárias, câncer e obesidade) são mediados, pelo menos em parte, pelo PPAR-y.
O receptor gerencia isso não apenas por meio da homeostase da glicose, mas também alterando a expressão de vários genes implicados na liberação de insulina, no metabolismo lipídico, na inflamação e na imunidade. E observam que muitos efeitos do CBD podem ser prevenidos por antagonistas sintéticos do PPAR-y, que são utilizados como ferramentas de investigação.
A revisão enfatiza que o PPAR-y é um alvo chave para o CBD e argumenta de forma bastante convincente que “a ativação do receptor pelo CBD deve ser considerada em todos os estudos futuros”.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
  1. O’Sullivan SE. An update on PPAR activation by cannabinoids. Br J Pharmacol. 2016;173(12):1899-1910. doi:10.1111/bph.13497Scandiffio, Rosaria et al. “Beta-Caryophyllene Modifies Intracellular Lipid Composition in a Cell Model of Hepatic Steatosis by Acting through CB2 and PPAR Receptors.” International journal of molecular sciences vol. 24,7 6060. 23 Mar. 2023, doi:10.3390/ijms24076060
  2. Scandiffio R, Bonzano S, Cottone E, et al. Beta-Caryophyllene Modifies Intracellular Lipid Composition in a Cell Model of Hepatic Steatosis by Acting through CB2 and PPAR Receptors. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6060. Published 2023 Mar 23. doi:10.3390/ijms24076060
  3. Kozak KR, Gupta RA, Moody JS, et al. 15-Lipoxygenase metabolism of 2-arachidonylglycerol. Generation of a peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonist. J Biol Chem. 2002;277(26):23278-23286. doi:10.1074/jbc.M201084200Koethe, Dagmar et al. “Cannabidiol enhances cerebral glucose utilization and ameliorates psychopathology and cognition: A case report in a clinically high-risk mental state.” Frontiers in psychiatry vol. 14 1088459. 3 Mar. 2023, doi:10.3389/fpsyt.2023.1088459
  4. Koethe D, Rohleder C, Kracht L, Leweke FM. Cannabidiol enhances cerebral glucose utilization and ameliorates psychopathology and cognition: A case report in a clinically high-risk mental state. Front Psychiatry. 2023;14:1088459. Published 2023 Mar 3. doi:10.3389/fpsyt.2023.1088459
  5. Rebelos E, Rinne JO, Nuutila P, Ekblad LL. Brain Glucose Metabolism in Health, Obesity, and Cognitive Decline-Does Insulin Have Anything to Do with It? A Narrative Review. J Clin Med. 2021;10(7):1532. Published 2021 Apr 6. doi:10.3390/jcm10071532Rohleder, Cathrin et al. “Cannabidiol as a Potential New Type of an Antipsychotic. A Critical Review of the Evidence.” Frontiers in pharmacology vol. 7 422. 8 Nov. 2016, doi:10.3389/fphar.2016.00422
  6. Rohleder C, Müller JK, Lange B, Leweke FM. Cannabidiol as a Potential New Type of an Antipsychotic. A Critical Review of the Evidence. Front Pharmacol. 2016;7:422. Published 2016 Nov 8. doi:10.3389/fphar.2016.00422
  7. Davies C, Bhattacharyya S. Cannabidiol as a potential treatment for psychosis. Ther Adv Psychopharmacol. 2019;9:2045125319881916. Published 2019 Nov 8. doi:10.1177/2045125319881916
  8. Matrisciano F, Pinna G. The Strategy of Targeting Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) in the Treatment of Neuropsychiatric Disorders. Adv Exp Med Biol. 2023;1411:513-535. doi:10.1007/978-981-19-7376-5_22
  9. de Paula Faria D, Estessi de Souza L, Duran FLS, et al. Cannabidiol Treatment Improves Glucose Metabolism and Memory in Streptozotocin-Induced Alzheimer’s Disease Rat Model: A Proof-of-Concept Study. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1076. Published 2022 Jan 19. doi:10.3390/ijms23031076
  10. Khosropoor S, Alavi MS, Etemad L, Roohbakhsh A. Cannabidiol goes nuclear: The role of PPARγ. Phytomedicine. 2023;114:154771. doi:10.1016/j.phymed.2023.154771

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